Füssli nace en Zürich en 1741, hijo de un pintor retratista, Johann Caspar Füssli. Sus inicios fueron en el terreno de la literatura, tan sólo a partir de 1764, en Inglaterra, se dedicará de lleno a la pintura. En su juventud en Zürich se vinculó al Sturm und Drang, movimiento prerromántico que, en contraposición a la Ilustración, vuelve a la emoción y la fantasía, a la expresión de los sentimientos, los instintos y las pasiones del hombre. En casa del padre de Füssli se reunían los fundadores del movimiento en Suiza: Johann Jakob Bodmer y sus discípulos Lavater y Pestalozzi. Bodmer tradujo El paraíso perdido de Milton, que junto a la traducción de Shakespeare al alemán por parte de Wieland influenciarán a Füssli, que empieza a interesarse en la literatura inglesa (Shakespeare, Milton, Young, Shaftesbury).
La iniciación de Füssli fue temprana: de pequeño copió grabados suizos de los siglos XVI-XVII, escogiendo temas violentos, con fuertes claroscuros, haciendo figuras estilizadas, monumentales: Caída de los Titanes (1752). En su adolescencia cambia de temática, pasando a lo macabro y erótico, a lo satírico y burlesco; surge una dualidad en su obra: por una parte los temas eróticos y violentos, por otra una virtud y sencillez influida por Rousseau. En esta época comienza a afianzarse su estilo: en sus grabados de 1755-57 sobre Till Eulenspiegel refleja un estilo manierista barroco influido en Durero, combinando expresividad y realismo. Ese primer contacto con el manierismo suizo, combinado con las ideas del Sturm und Drang, marcará el estilo futuro de Füssli. Durante un corto período ejerció de pastor zwingliano, recibiendo la influencia de una teología emocional que marcará alguna de sus obras. Empieza a surgir en Füssli un pesimismo, una actitud trágica proveniente de las ideas de Rousseau sobre que la civilización había corrompido a la humanidad; Füssli tendrá desde entonces una preferencia temperamental por la visión trágica de la humanidad.
En 1763-64 viaja a Alemania, donde contacta con Klopstock y Spalding, escribiendo poemas líricos influidos en Young y dibujando algunos temas morales. Sus dibujos de esa época se inspiran en Poussin y Hogarth: Muerte de un húsar húngaro (1764). En 1764-70 se establece en Inglaterra, donde empieza a ilustrar a Shakespeare, y traduce Macbeth al alemán. En esa época se empieza a interpretar a Shakespeare de forma más apasionada, no tan realista como hasta entonces, y Füssli se hace eco de esa corriente, haciendo dibujos inspirados en los dramas del autor inglés, escogiendo las escenas más crueles y horripilantes, dándoles a veces un toque erótico. Su estilo deriva cada vez más hacia el manierismo, mientras que sus temas esbozan los que serán temas típicos del romanticismo: en 1769 pinta Bardo tocando el arpa, inspirado en el incipiente romanticismo escocés –aparecido entonces con el Ossian de Macpherson–, donde refleja rasgos de Rembrandt y de Salvatore Rosa, y una moda medieval inspirada en Pontormo y Bandinelli.
En 1770-78 se estableció en Roma, donde se concentró más que nunca al arte, e ilustró temas de Dante, Shakespeare, Milton y Gray. En 1772 pinta Muerte del cardenal Beaufort, inspirado en la Muerte de Germánico de Poussin. En 1772-74 ilustró la Divina Comedia, en una línea manierista-barroca. En Italia alcanza su estilo definitivo, basado en el manierismo, abandonando totalmente el realismo; es un estilo más abstracto, imaginativo, monumental, severo y esquemático. Empieza a influenciarse en Miguel Ángel: sus figuras pasan a ser alargadas, estilizadas, destacándolas sobre el conjunto, sin apenas espacio ni perspectiva, con horizontes bajos y pronunciados contrastes de luz y sombra. Se inspira en los manieristas italianos (Rosso, Bandinelli, Parmigianino, Beccafumi) y hace copias de Miguel Ángel (Antepasados, Profetas y Sibilas de la Capilla Sixtina). En una visita a Venecia se inspira en el manierismo tardío de Tintoretto: Moisés predicando en el Monte Sinaí (1776). En una composición de 1778-80, El artista desesperado ante la grandeza de las ruinas antiguas, refleja el sentimiento característico de la época de admiración por las ruinas clásicas, proveniente de Winckelmann.
De vuelta a Zürich (1779), pinta el Juramento en el Rütli, encargo de la Federación Suiza para conmemorar el alzamiento de los tres cantones (Uri, Schwyz, Unterwalden) contra la dominación austríaca. Las figuras llenan el espacio, sin fondo, en posturas violentas, resueltas con un contrapposto. Refleja un moralismo heroico que tiene cierto paralelo con el Juramento de los Horacios de David (1782-84). En 1779 regresa a Inglaterra, ingresando en la Royal Academy, primero como miembro ordinario, luego como profesor de pintura y, por último, como conservador vitalicio. En esta época pinta sus cuadros más importantes: ilustra temas de Shakespeare, Milton, Cowper, Homero, el Oberon de Wieland, el Cantar de los Nibelungos, etc. Además recibe la comisión de Alderman Boydell, para que ejecutase pinturas basadas en la obra dramática de Shakespeare, las cuales fueron utilizadas como base para ilustrar una gran edición impresa de este dramaturgo inglés, y se exhibieron por varios años en la Galería Boydell Shakespeare. Füssli remarca lo erótico e insiste cada vez más en lo demoníaco y satánico; no utiliza mucho el color, que suele ser gris-marrón, en tonos fríos y de tiza. Empieza a componer temas inventados, de carácter fantasmagórico: Miedo (1780-82), que apunta al expresionismo; La pesadilla, de la que hay varias versiones (1781, 1782, 1790-91), probablemente su obra más conocida, es donde presenta su torturado fondo psicológico de una manera más intimista; Soledad en el amanecer (1794-96), ilustración del Lycidas de Milton, reproduce una de las figuras de los Antepasados de Miguel Ángel (Naason); Silencio (1800), también reproduce otra figura de Miguel Ángel (Aminadab).
En esta época se empieza a inspirar en Tibaldi, del que imita figuras para cuadros como La caída de Ícaro (1795), Aquiles tratando de coger la sombra de Patroclo (1805) y Altea rezando por la muerte de Meleagro (1806), donde Meleagro sugiere tanto al Polifemo de Tibaldi como al Heliodoro de Rafael. En Ulises escapando de Polifemo (1805), inspirado en los frescos de Primaticcio de la Galerie d’Ulysse de Fontainebleau, Füssli cambia la composición, monumental y maciza, pero no tan violenta. En otra ilustración para la Ilíada, Aquiles ante la pira funeraria de Patroclo (1795-99), la figura de Aquiles es una versión del Marte de Rosso, de su serie de los Dioses. Continúa con los temas eróticos, e introduce temas fantásticos, como las ilustraciones para el Sueño de una noche de verano de Shakespeare y el Faerie Queen de Spenser. También hace algunos paisajes, resueltos de forma expresionista con unas pocas líneas principales; hace dibujos del Támesis y de Hastings y Ramsgate, sus lugares de veraneo. A partir de 1810 se intensifican las tendencias romántico-realistas, con un mayor sentido de lo pintoresco: Muchacha peinándose contemplada por un joven (1815), Joven encarcelada con un esqueleto, ilustración del Heptameron de Margarita de Navarra. En sus últimos años dibuja menos temas históricos y más de inspiración propia, con un tratamiento más realista, aportando una representación más humana de los sentimientos: El duende (1822), Liberación de una doncella (1810-20), El abrazo (1815). Muere en Londres en 1825.
