Artista del Renacimiento italiano, era hijo de un zapatero y se le considera el fundador y uno de los representantes más importantes de la escuela de Ferrara. Fue pintor de corte de los Este, primero trabajó para el duque Borso y luego para su hijo Ercole. Además de su labor como pintor, realizó diseños para vidrieras, estandartes y tapices. Se desconocen los datos relativos a su formación artística, aunque existe la posibilidad de que la realizara en Venecia o de que tuviera contactos con artistas de esa zona.
Conocía la obra de Pisanello, Van der Weyden, Jacopo Bellini y Piero della Francesca. Desarrolló su carrera casi por completo en su ciudad natal, a excepción de unos años, entre 1453 y 1456, en los que se ausentó y posiblemente vivió en Padua, donde pudo apreciar el trabajo de Donatello y Andrea Mantegna, y quizás también en Venecia. Su estilo, lineal y seco, tiene similitudes con el de Squarcione, Zoppo y Bartolomeo Vivarini. En su obra se evidencia asimismo el influjo de la escuela de miniaturistas de Ferrara cuando interpreta el paisaje y los colores.
Entre sus primeras pinturas destacan La Virgen y el Niño con san Jerónimo y un mártir del Musée Fesch, en Ajaccio, y una Musa de la National Gallery de Londres. La Anunciación y San Jorge y el dragón del Museo del Duomo de Ferrara, así como el Retablo Roverella son tres de sus obras maestras; las diferentes tablas que componían este último retablo se encuentran repartidas actualmente entre varios museos y colecciones, como el Musée du Louvre de París, en el que se conserva La Piedad, y la National Gallery de Londres con La Virgen y el Niño con ángeles músicos.
Su obra más conocida es la serie de pinturas murales encargada por el duque Borso d’Este para el Palazzo Schifanoia, en los que plasma todo el esplendor de la vida cortesana de la Ferrara de su tiempo. También realizó numerosos retratos, la mayoría desaparecidos, como Retrato de un joven del Metropolitan Museum de Nueva York. La temática religiosa en su producción revela un tono más dramático, siendo un claro ejemplo el San Jerónimo de la colección de la National Gallery de Londres.
Aunque murió en 1495 su actividad artística termina a mitad de los años ochenta; su última obra fechada, en 1484, es el San Antonio de la Galleria Estense de Módena. Fue eclipsado por Ercole de’Roberti, cuyo estilo más suave fue más del gusto de sus mecenas.
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